不等自然进化了，诺奖得主9460万，赌AlphaFold没走的那条路

AlphaFold 几乎把自然界中超过 2 亿种蛋白质的结构都预测了一遍。

David Baker 想选择另一条路径：不去预测自然已经创造的东西，而是创造自然界从未有过的事物。

今年 8 月的一个早晨，研究助理 Jack Boylan 调出了前一晚的实验数据。

实验室的 DNA 测序仪旁边，试管里浸泡着一大批人工设计的 DNA 序列，它们在自然界中从未进化出来。哪些序列可用、哪些是无效的，全凭这台机器一次性读取、一次性报告。

不久前的一次实验中，他们将 600 万条这样的设计序列同时放入同一支试管，进行同步测序。如果采用传统方法，仅这一批测试就需要花费好几年时间。

Boylan 所在的机构名为 AI BioDesign，于 9 月 3 日在西雅图正式亮相，距离艾伦研究所总部仅几分钟路程。

它的背后是保罗·艾伦遗产体系投入的 9460 万美元，领军人物正是 2024 年诺贝尔化学奖得主 Baker 和基因组学家 Jay Shendure。

左：David Baker，2024 年诺贝尔化学奖得主。右：Jay Shendure，基因组学家。两人共同领导 AI BioDesign。

在这个算力决定一切的时代，他们并不打算用这近一亿美元去训练一个更大的模型，而是要在那支试管上做文章。

劫持细胞机器，在试管中实现大规模并行

他们的策略是构建一个高速运转的闭环：

AI 提出设计，实验室制造出来并进行测量，结果反馈给模型，再由模型决定下一轮制造什么。

这听起来像是熟悉的“设计-构建-测量-学习”流程，但真正的差异在于这个循环如何运转。

这里没有布满机械臂的自动化车间，“规模不来自机器人，而是来自试管内部的并行处理。”执行总监 Jesse Gray 说。

所谓试管内部的并行，用 Shendure 的话来说，就是劫持进化留给人类的细胞流水线，用它来制造和测试数百万个分子。

具体做法是：将数百万条设计序列一起放入同一支试管，让细胞各自制造出来，然后在相同条件下运行一遍。最后交给测序仪，一次性读出哪些可用、哪些无效。

这样一来，模型在学习“设计规则”时，面对的是海量实例，而不是自然产生的有限样本。

这类设计出来的分子长什么样？

下图是 Baker 实验室此前设计的一个结合蛋白：紫色与粉色部分由 AI 设计，白色是被它整个包裹的胰淀素。

AI 设计的胰淀素结合蛋白表面渲染图。

实验不再验证结论，只为喂养模型

更有趣的是这条生产线的 KPI。

实验室按五六人一组编成小队，各自专注于一个具体的生物设计难题，旁边配备机器学习团队随时配合。

每一轮实验的成绩如何计算？不只是看制造出了多少个可用的分子，更关键的是模型从这一轮中学到了多少。

传统实验室的逻辑是先有假设，再设计实验去验证。

AI BioDesign 把顺序颠倒了过来：实验首先是给模型出的“练习题”，按“设计—构建—测量—学习”的循环一轮轮进行。

每轮结束后，机器学习团队会根据结果挑选出模型最不确定、最可能学到新东西的那批序列，确定下一轮测试什么。测试后的数据回流给模型，模型更新后再生成下一批设计。

目标是让每次实验带回的信息量最大化，而不是尽快得到一个成品。

过去是人指挥实验台，现在，实验台开始听从 AI 的安排。

艾伦研究所研究助理 Jack Boylan（左）与 AI BioDesign 执行总监 Jesse Gray，在实验室的 DNA 测序仪前。

制造自然界没有的蛋白，他 2003 年就已经做到了

这不是一个“AI 制造出了自然界没有的蛋白质”的故事。

这件事，Baker 早在 23 年前就完成了。

2003 年，他的团队用 Rosetta 软件设计出一个名为 Top7 的蛋白：由 93 个氨基酸组成，折叠方式在当时所有已知蛋白中都找不到先例。

2024 年的诺贝尔化学奖，一半授予了计算蛋白质设计的 Baker，另一半授予了预测蛋白质结构的 AlphaFold 团队的 Demis Hassabis 和 John Jumper。

2024 年 10 月 9 日，David Baker 接到诺贝尔奖委员会的电话。

如果说 AlphaFold 解决的是“读”：预测这串氨基酸会折叠成什么形状，那么 Baker 解决的就是“写”：为了实现某个功能，该制造出什么形状。

后来，“读”的那一部分这几年被推上了神坛，AlphaFold2 和同期那批大模型采用的都是同一套路：吃的都是人类已经积累好的数据。

“写”的这一部分没有这个便利。自然界没有的东西，数据库里根本查不到，只能自己制造出来、自己测试出来。

于是，它一直卡在一个现实的困境中：

AI 一晚上能生成几十万个候选设计，传统实验室一年做几百个就算高产。

设计与验证之间巨大的差距，才是这个领域一直难以突破的天花板。

用 Baker 的话说，这个项目真正的突破，是 AI 的速度首次开始匹配合成生物学的实验能力。

一边一天生成几百万个候选设计，另一边一管子测试掉几百万个，这两只齿轮终于咬合上了。

不追求通用大模型，重仓实验基础设施

当大家都在追求一个能回答所有问题、甚至能模拟整个虚拟细胞的通用大模型时，Baker 和 AI BioDesign 选择了另一条路：

制作一批只处理具体难题的小模型，再为每个问题专门制造出海量新数据来喂养它。

道理并不复杂。

自然进化留下的样本，只是它在几十亿年里尝试出来的一小部分解，用这一小部分去学习普适的设计规则，本身就有很大的缺口。

要填补这个缺口，就得缺什么数据、自己制造什么数据。而制造数据这件事，不能靠堆显卡，要靠试管、测序仪和实验台。

上一阶段大家争夺的是算力基础设施，下一阶段要争夺的，是实验基础设施。

更反直觉的是，这局即使押赢，成果也全都免费公开。模型、数据集、实验方法、试剂、基准，全部开放。

万一别人拿这些数据做出了赚钱的药物怎么办？

总裁 Rui Costa 说得很轻松：“如果有很多公司拿这些数据去改善世界，那是我们的运气。”

高速发展之下也有隐忧。批量制造自然界不存在的分子，必须防范意料之外的生态影响和恶意滥用。

这条链条上有一个绕不开的环节：合成 DNA。设计再多，最后总得有人把它制成实物。

守在这里的是行业的筛查系统。你下单合成一段 DNA，系统会拿它去比对已知的毒素和病原体基因，对上了就拦截。

2025 年 10 月发表在 Science 上的一项研究显示，微软团队用公开的蛋白设计工具，将 72 种受关注蛋白改写成约 7.2 万条合成同源序列，结构和功能大体保留、序列面目全非，四款筛查软件大量漏检。

该团队随后联合四家合成公司打了补丁，检出率大幅回升。

微软团队的 AI 蛋白设计红队流程：从受关注蛋白生成合成同源序列，再送进筛查软件验证。

问题在于，补丁只能修补已经发现的漏洞。设计能力在指数级向前发展，守门人却始终在后面追赶。

Baker 提出的主张是：所有人工合成的 DNA 都做登记留档，记录序列，也记录下单的人。

他认为这是一道实际可行的防滥用门槛。

18 个月后揭晓，打开生物学的新抽屉

赌局已经下注。

Costa 给出的时限是 18 到 24 个月拿出真正的进展，五年内开放给全世界的研究者。

Baker 的愿景清单上写着：一种新疾病的疗法几周而不是几十年就能做出来，海里的塑料被酶吃掉，生物计算机的耗电远低于硅芯片。

这些目前还都只是方向。Baker 自己也承认，这条路上会先冒出一批能用、却说不清为什么能用的分子。

制造得出来，但讲不清楚。

达尔文曾用“无尽之形最美”惊叹自然的多样性。

但在 Baker 看来，那些最美的形式，只是几十亿年里尝试出来的一小部分，抽屉里绝大多数格子还没打开过。

现在，他借助 AI 把抽屉拉开了，一次翻 600 万格。

AlphaFold 把 2 亿多种蛋白质的结构预测了个遍，“读懂自然”这条路已经走到头。

Baker 押注的是，下一段路的关口不在模型，而在数据：一条能源源不断吐出全新数据的生产线。

参考资料： https://www.wired.com/story/nobel-prize-protein-design-now-using-ai-to-create-molecules-beyond-nature/?utm_source=chatgpt.com https://alleninstitute.org/news/ai-biodesign-accelerator-combines-experimental-biology-and-artificial-intelligence-to-learn-natures-design-rules?utm_source=chatgpt.com https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/press-release/b/?utm_source=chatgpt.com 本文来自微信公众号“新智元”（ID：AI_era），作者：元宇，36氪经授权发布。